Investigadores han desentrañado los posibles mecanismos detrás del poder curativo de las vesículas extracelulares y han demostrado su capacidad no solo para revivir las células después de un ataque cardíaco, sino también para mantener las células en funcionamiento mientras están privadas de oxígeno durante un ataque cardíaco. Los investigadores demostraron esta funcionalidad en tejido humano utilizando un "corazón en un chip" con sensores integrados que rastreaban continuamente las contracciones del tejido.
Las vesículas extracelulares (VE), mensajeros de tamaño nanométrico que viajan entre las células para entregar señales y carga, son herramientas prometedoras para la próxima generación de terapias para todo, desde enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas hasta cáncer y lesiones tisulares. Ya se ha demostrado que las VE derivadas de células madre ayudan a las células del corazón a recuperarse después de un ataque cardíaco, pero sigue siendo un misterio exactamente cómo ayudan y si el efecto beneficioso es específico de las VE derivadas de células madre.
Ahora, investigadores de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) han desentrañado los posibles mecanismos detrás del poder curativo de las VE y han demostrado su capacidad no solo para revivir las células después de un ataque cardíaco, sino también para mantener las células en funcionamiento mientras están privadas de oxígeno. durante un ataque al corazón. Los investigadores demostraron esta funcionalidad en tejido humano utilizando un "corazón en un chip" con sensores integrados que rastreaban continuamente las contracciones del tejido.
El equipo también demostró que estos viajeros intercelulares podrían derivarse de células endoteliales, que recubren la superficie de los vasos sanguíneos y son más abundantes y fáciles de mantener que las células madre. La investigación se publica en Science Translational Medicine.
"Nuestra tecnología de órgano en un chip ha progresado hasta el punto en que ahora podemos luchar contra los objetivos de los fármacos en lugar de luchar contra el diseño del chip", dijo Kit Parker, profesor de bioingeniería y física aplicada en SEAS y autor principal del estudio. "Con este estudio, hemos imitado una enfermedad humana en un chip con células humanas y hemos desarrollado un nuevo enfoque terapéutico para tratarla".
Los ataques cardíacos o infartos de miocardio ocurren cuando se bloquea el flujo sanguíneo al corazón. Por supuesto, la mejor manera de tratar un ataque cardíaco es restablecer el flujo sanguíneo, pero ese proceso en realidad puede causar más daño a las células del corazón. La llamada lesión por isquemia-reperfusión (IRI) o lesión por reoxigenación, ocurre cuando el suministro de sangre vuelve al tejido después de un período de falta de oxígeno.
"La respuesta celular al IRI involucra múltiples mecanismos, como la sobrecarga de calcio y protones, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y más", dijo Moran Yadid, becario postdoctoral en SEAS y The Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering y primer autor del artículo. "Este complejo conjunto de procesos plantea un desafío para el desarrollo de terapias efectivas que puedan abordar cada uno de estos problemas".
Ahí es donde entran los EV derivados del endotelio (EEV). Debido a que estas vesículas se derivan del tejido vascular, que está sintonizado de manera única para detectar el estrés hipóxico, los investigadores plantearon la hipótesis de que la carga que transportan podría brindar protección directa al músculo cardíaco.
Los investigadores mapearon el conjunto completo de proteínas EEV que son, o pueden ser, expresadas por las vesículas.
"Sorprendentemente, a pesar de que estas vesículas sólo tienen ciento cincuenta nanómetros de diámetro, contienen casi 2.000 proteínas diferentes", dijo Yadid. "Muchas de estas proteínas se relacionan con procesos metabólicos como la respiración, la función mitocondrial, la señalización y la homeostasis. En otras palabras, muchos procesos que se relacionan con la respuesta cardíaca al estrés. Entonces, en lugar de una molécula que es terapéutica, pensamos que los exosomas contienen un cóctel de moléculas y proteínas que pueden, en conjunto, ayudar a la célula a mantener la homeostasis, lidiar con el estrés, modificar la acción metabólica y reducir la cantidad de daño ".
El equipo probó el efecto de los EEV en el tejido cardíaco humano utilizando el modelo de corazón en un chip desarrollado por el Grupo de Biofísica de Enfermedades de SEAS. Las plataformas de órgano en chip imitan la estructura y función del tejido nativo y permiten a los investigadores observar, en tiempo real, los efectos de las lesiones y los tratamientos en el tejido humano. Aquí, los investigadores simularon un infarto de miocardio y reoxigenación en chips que fueron infundidos con EEV y los que no.
Los investigadores encontraron que en los tejidos tratados con EEV, los cardiomiocitos podrían adaptarse mejor a las condiciones de estrés y soportar una mayor carga de trabajo. Los investigadores indujeron lesiones mediante restricciones de oxígeno de tres horas seguidas de 90 minutos de reoxigenación y luego midieron la fracción de células muertas y la fuerza contráctil del tejido. El tejido cardíaco tratado con EEV tenía la mitad de células muertas y tenía una fuerza contráctil cuatro veces mayor que el tejido no tratado después de la lesión.
El equipo también encontró que los cardiomiocitos lesionados que habían sido tratados con EEV exhibían un conjunto de proteínas que era más similar a las que no estaban lesionadas en comparación con las células no tratadas. Sorprendentemente, el equipo también observó que las células tratadas con EEV continuaban contrayéndose incluso sin oxígeno.
"Nuestros hallazgos indican que los EEV podrían proteger el tejido cardíaco de la lesión por reoxigenación en parte al complementar las células lesionadas con proteínas y moléculas de señalización que apoyan diferentes procesos metabólicos, allanando el camino para nuevos enfoques terapéuticos", dijo André G. Kléber, profesor visitante de Patología en la Facultad de Medicina de Harvard y coautor del estudio.
"Las terapias con células exosomales podrían ser beneficiosas cuando el modelo tradicional de una molécula, un objetivo, simplemente no curará la enfermedad", dijo Parker. "Con las vesículas que administramos, creemos que estamos adoptando un enfoque de escopeta para alcanzar una red de objetivos farmacológicos. Con nuestro órgano en la plataforma de chip, estaremos preparados para usar exosomas sintéticos de manera terapéutica que puede ser más eficiente y susceptible de más fabricación confiable ".
Mas información: Moran Yadid, et al. Endothelial extracellular vesicles contain protective proteins and rescue ischemia-reperfusion injury in a human heart-on-chip. Science Translational Medicine (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.aax8005
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